Neuromodulação sem fio in vitro e in vivo por TRPC intrínseco

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 1166 (2022) Cite este artigo

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Vários métodos de estimulação cerebral magnética profunda (DBS) têm se desenvolvido rapidamente na última década para minimizar a invasividade do DBS. No entanto, os métodos DBS magnéticos atuais, como a estimulação magnetotérmica e magnetomecânica, requerem a superexpressão de canais iônicos exógenos no sistema nervoso central (SNC). Não está claro se a estimulação magnetomecânica pode modular os neurônios não transgênicos do SNC ou não. Aqui, revelamos que o torque de nanodiscos magnéticos com campo magnético alternativo fraco e lento (50 mT a 10 Hz) pode ativar neurônios através dos canais canônicos de potencial receptor transitório intrínseco (TRPC), que são canais iônicos mecanossensíveis amplamente expressos no cérebro. A imunocoloração com c-fos mostra o aumento da atividade neuronal por DBS sem fio com abordagem magnetomecânica in vivo. No geral, esta pesquisa demonstra uma abordagem magnetomecânica baseada em nanodiscos magnéticos que pode ser usada para estimulação neuronal sem fio in vitro e DBS untethered in vivo sem implantes ou manipulação genética.

A estimulação elétrica cerebral profunda (DBS) convencional tem sido utilizada para o tratamento de distúrbios neurológicos, especialmente distúrbios motores como a doença de Parkinson, tremor essencial e outras doenças1. No entanto, o uso de estimulação elétrica requer implantes crônicos invasivos com eletrodos nas regiões profundas do cérebro2. Para minimizar a capacidade de invasão do DBS, abordagens acumulativas, incluindo abordagens de modulação neuronal óptica3, acústica4 e eletromagnética5, foram desenvolvidas. A optogenética estava usando luz para ativar as opsinas em tipos de células-alvo. Mas as luzes podem ser espalhadas e absorvidas facilmente pelos tecidos biológicos. A implantação de fibra óptica é necessária para fornecer luzes aos tecidos profundos. A abordagem acústica com ultrassom, como sonogenética e estimulação ultrassônica de foco, pode modular a atividade neuronal sem implantes de hardware. Mas as ondas de ultrassom podem ser espalhadas, refletidas e distorcidas por crânios e ossos. Além disso, a montagem de sondas de ultrassom com uma janela craniana aquosa é necessária na estimulação neuronal acústica. Entre todas as abordagens físicas, apenas os campos magnéticos podem penetrar no cérebro sem absorção ou dispersão6. A estimulação magnética transcraniana (EMT) é uma abordagem de estimulação neuronal não invasiva que utiliza campos magnéticos fortes (>1 T) para induzir correntes elétricas no cérebro. Os fortes campos magnéticos usados ​​pelo TMS podem causar efeitos colaterais indesejáveis, como espasmos musculares, dor facial e outros desconfortos7. A aplicação clínica do TMS é limitada à estimulação cortical que não pode ser usada para DBS. Na última década, o uso de campos magnéticos fracos para DBS magnético sem fio foi alcançado usando abordagens de modulação neuronal baseadas em nanopartículas magnéticas8,9,10,11,12,13.

O calor dissipado de nanopartículas magnéticas via perda de potência histerética com aplicação de campos magnéticos alternativos em radiofrequência (100 kHz a 1 MHz) foi utilizado em magneto termogenética9. Para manipular a atividade neuronal com estímulos magnetotérmicos, o canal catiônico termossensível, o potencial receptor transitório vanilóide 1 (TRPV1) ou o canal aniônico termossensível, anoctamina1, foram superexpressos nos neurônios-alvo9,10,13. O DBS sem fio com magneto termogenética foi demonstrado em camundongos que se movem livremente in vivo. DBS magnético no núcleo subtalâmico (STN) com magnetotermogenética poderia resgatar os comportamentos anormais em camundongos com doença de Parkinson13. Ultimamente, outra abordagem magnética, a estimulação magnetomecânica, foi demonstrada tanto no sistema nervoso periférico (SNP) quanto no sistema nervoso central (SNC). Nesta abordagem, a força mecânica do torque de nanopartículas magnéticas ou nanodiscos magnéticos durante campos magnéticos fracos e lentos foi usada para estimular a atividade neuronal sem fio. No SNP, os canais iônicos mecanossensíveis, Piezo1/2 e TRPV4, são altamente expressos nos neurônios sensoriais14. Um estudo mostrou que o torque de nanodiscos magnéticos de ~250 nm em um campo magnético fraco e de variação lenta (<25 mT a 5 Hz) poderia induzir respostas de Ca2+ em neurônios mecanossensíveis em gânglios primários da raiz dorsal (DRG)11. Em contraste com o PNS, o nível de expressão de Piezo1/2 nos neurônios do SNC é muito baixo. Na magnetomecanogenética, Piezo1 foi superexpresso nos neurônios-alvo no cérebro. Esses neurônios que expressam Piezo1 podem ser estimulados pelo torque de nanopartículas magnéticas de 500 nm com campo magnético de 20 mT a 0,5 Hz12. No entanto, tanto na magnetotermogenética quanto na magnetomecanogenética, os potenciais efeitos colaterais da superexpressão de genes exógenos ainda permanecem desconhecidos. Os vetores virais para entrega de genes em aplicações clínicas também levantaram questões de segurança15,16. Portanto, neste estudo, desenvolvemos uma abordagem não genética para eliminar a necessidade de entrega de genes.